AEEA-AEEA PH

مبدأ الإطلاق المعتمد على الرقم الهيدروجيني -: قيم الرقم الهيدروجيني للبيئة الدقيقة للورم (الرقم الهيدروجيني 6.5-7.0) والجسيمات الحالة (الرقم الهيدروجيني 4.5-5.0) أقل بكثير من قيم الأنسجة الطبيعية (الرقم الهيدروجيني 7.4). من خلال الاستفادة من عدم استقرار بعض الروابط الكيميائية في ظل الظروف الحمضية (مثل روابط الهيدرازون، وروابط الأسيتال، وروابط إيثر الفينيل)، يمكن تحقيق إطلاق خاص بالموقع-. يمكن أن تعمل مجموعة الكربوكسيل في الجزيء كجزء من "مفتاح حساس للأس الهيدروجيني-": على سبيل المثال، من خلال ربط مجموعة الكربوكسيل بجزيء يحتوي على أمينو- عبر رابطة حساسة للأس الهيدروجيني (مثل مجموعة cis-aconitoyl)، تتحلل هذه الرابطة تحت الظروف الحمضية، مما يؤدي إلى إطلاق الدواء. وبدلاً من ذلك، يمكن لمجموعة الكربوكسيل أن تشكل مجمع تنسيق مع أيونات المعادن، والتي تنأى تحت الظروف الحمضية.
إستراتيجيات التصميم المحددة: ① نظام هيدرازون-الكربوكسيل التعاوني: بعد تنشيط مجموعة الكربوكسيل في الجزيء، يتفاعل مع الأدوية التي تحتوي على مجموعات الكيتون (مثل دوكسوروبيسين) لتكوين رابطة هيدرازون. تتمتع رابطة الهيدرازون بعمر نصف للتحلل المائي يبلغ حوالي ساعة واحدة عند درجة الحموضة 5.0 وتكون مستقرة عند درجة الحموضة 7.4. تعمل رابطة الأثير الموجودة في الرابط على تعزيز المحبة للماء، مما يسمح لرابطة الهيدرازون بالتعرض الكامل للبيئات الحمضية. ② استراتيجية التحلل الحمضي المعدني-: الاستفادة من قدرة التنسيق لمجموعات الكربوكسيل مع Fe³⁺ أو Zn²⁺، يتم إنشاء شبكة تنسيق بوليفينول معدنية-. في الظروف الحمضية، تنكسر رابطة التنسيق، ويطلق الدواء المغلف. ③ إزالة الرقم الهيدروجيني - الذاتي الاستجابة-: ترتبط المجموعة الأمينية للجزيء بعقار PABC-، لكن رابطة الكارباميت لـ PABC تكون مستقرة في ظل الظروف الحمضية. لذلك، تتطلب هذه الإستراتيجية إدخال مجموعات إضافية حساسة للأس الهيدروجيني -(مثل أنهيدريد ثنائي ميثيل ماليك). تظهر تجارب الإطلاق في المختبر أن معدل الإطلاق يمكن أن يصل إلى 85% عند درجة حموضة 5.0 لمدة 24 ساعة، في حين أنه أقل من 10% عند درجة حموضة 7.4. يعد هذا الإصدار المعتمد على الرقم الهيدروجيني- مناسبًا بشكل خاص للليسوسوم-ADCs المستهدف وتوصيل الأدوية الخلالية للورم، مما يعزز انتقائية الورم.